ANTIHISTAMIN II Turunan Propilamin dan Fenotiazin

November 29, 2020

Antihistamin adalah obat yang sering dipakai dibidang dermatologi, terutama untuk kelainan kronik dan rekuren. Antihistamin adalah zat yang dapat mengurangi atau menghalangi efek histamin terhadap tubuh dengan jalan memblok reseptor histamin.Sedangkan histamin sendiri merupakan derivat amin dengan berat molekul rendah yang diproduksi dari L-histidine.

Gambar 1. Rumus umum antihistamin

Berdasarkan strrukturnya, histamin dibagi menjadi 4 kelompok:

1. Turunan Etilendiamin

2. Turunan Kolamin

3. Turunan Propilamin

4. Turunan Fenotiazin

Turunan Propilamin dan Fenotiazin termasuk kedalam golongan antihistamin II.Pada Turunan propilamin , obat obat golongan ini memiliki daya antihistamin yang kuat.Antihistamin golongan ini antara lain feniramin, khlorpheniramin, brompheniramin, dan tripolidin. Turunan propilaminada yang bersifat jenuh dan tidak jenuh .Propilamin yang jenuh disebut sebagai feniramin yang merupakan molekul khiral .Antihistamin golongan ini merupakan antagonis H1 yang pling aktif , tidak cenderung membuat kantuk. Pada anggota yng bersifTjenuh , sistem ikatan rangkap dua aromatik yang koplanar Ar-C =CH-CH2-N faktor penting untuk aktivitas antihistamin

Beberapa turunan propilamin , diantaranya :

1.      Feniramin maleat; Avil ; Trimeton; Inhiston maleat
Berupa garam yang berwarna putih dengan sedikit bau seperti amin yang larut dalam air, dan alkohol. Feniramin maleat merupakan anggota seri yang paling kecil potensinya dan dipasarkan sebagai rasemat .
Dosis lazim : 20 – 40 mg, sehari 3 kali
2.      Klorfeniramin maleat ;  Chlortrimeton
      maleat; CTM ; Pehachlor
Berupa puder kristalin putih, larut dalam air, alkohol dan kloroform. Mempunyai pKa 9,2 dan larutannya dalam air memounyai pH 4-5. Klorinasi ferinamin pada posisi para dari cincin fenil memberikan kenaikan potensi 10 x dengan perubahan toksisitas tidak begitu besar. Hampir semua aktivitas antihistamin terletak pada enantiomorf dektro. Dektro-klor dan brom feniramin lebih kuat daripada levonya.
3.      Dekstroklorfeniramin maleat / Polaramine maleat
merupakan enantiomer klorfeniramin yang memutar kekanan. Isomer ini aktivitas anti histaminnya paling dominan dan mempunyai konfigurasi S yang super  imposable pada konfigurasi S enantiomorf karbinok - samin levorotatori yang lebih aktif.
4.      Bromfeniramin maleat / Dometane maleat
Kegunaan sama dengan klorfeniramin maleat senyawa ini mempunyai waktu kerja yang panjang dan efektif dalam dosis 50 x lebih kecil daripada dosis tripelenamin.
5.      Dekstrobromfeniramin maleat / Disomer
Aktivitasnya didominasi oleh isomer dekstro, dan potensinya sebanding.

Farmakologi :

Salah satu contoh dari turunan propilamin adalah CTM (Chlorpheniramine Maaleat) . Adapun farmakologi dari CTM adalah menurunkan sensitivitas saraf terhadap histamin yaitu hormon yang dapat memunculkan reaksi alergi . Mekanisme kerjanya adalah menghambat kerja dari histamin untuk mengatasi alergi eksudatif akut dn keadaan hipersensitivitas.

Farmakokinetik ;

- Absorbsi : diserap dengan baik setelah pemberian oral sebanyak 25-45 % dan dalambentuk larutan 35-60 %.Konsentrasi dari plasma puncak umumnya terjadi dalam waktu 2-6 jam .

- Onset : Efek antihistamin jelas dalam waktu 6 jam setelah dosis tunggal

- Durasi :Efek antihistamin dapat bertahan selama lebih dari 24 jam

- Distribusi : Mengalami distribusi cepat dan luas

- Ikatan protein plasma: sekitar 69-72 %

-Metabolisme : Mengalami metabolisme substansial dalam mukosa GI selama penyerapan dan efek lintas pertama melalui hati .Dimetabolisme cepat dan ekstensif terutama menjadi minimal 2 metabolit tak dikenal dan monodesmethylchlorpheniramine dan didesmethylchlorpheniramine.

-Eliminasi ;

Rute eliminasi : diekskresikan dalam urin dari chlorpeniramine dan metabolit metabolitnya yang merupakan hasil dari N-dealkilasi bervariasi terhadap pH urin dan aliran urin. Penelitian menunjukkan pada orang sehat dengan fungsi ginjal dan hati yang normal menunjukkan 20% dari dosis tunggal peroral diekskresikan melalui sebagai urin dalam bentuk tak berubah, 20% monadesmetilchlomeniramine dan 5% sebagai didesmetilchlorpeniramin.

Waktu paruh : eliminasi terminal paruh CTM adalah 12-43 jam, pada anak-ank 9,6 -13,1 jam. Pada pasien dengan ginjal kronis , waktu paruh eliminasinya mencapai 280-330 jam.

Stabilitas: ditempat kering pada suhu 15-30 derajat celcius

Farmakodinamik:

Adapun farmakodinamik dari CTM yaitu memiliki mekanisme kerja sebagai antagonis histamin yang berkompetisi dengan histamin endogenus untuk menduduki reseptor normal pada sel-sel efektor di traktus GI, pembuluh darah, beberapa otot polos .Efek antgonis histamin ini akan menyebabkan berkurangnya gejala alergi pada penderita. CTM punya efek antikolinergik dan sedatif ringan . Diperkirakan bahwa mekanisme antihistamin juga berhubungan dengan kerja obat dalam mempengaruhi antikolinergik pusat. Karena obat antagonis H1 dapat menstimulasi dan mendepresi susunan saraf pusat.

Dosis : 6-12 tahun 2mg, maksimal 12mg tiap 4-6 jam dan untuk usia 12 tahun keatas 4mg tiap 4-6 jam maksimal 24mg untuk dewasa dan maksimal 12 mg untuk lansia.

Turunan Fenotiazin

Turunan fenotiazin bekerja dengan cara menghambat reseptor dopamin diotak, sehingga jumlahnya seimbang . Obat golongan ini memiliki efek antihistamin yang tidak begitu kuat tetapi memiliki daya neuroleptik kuat sehingga digunakan pada keadaan psikosis.Turunan fenotiazin mempunyai struktur kimia karakteristik yaitu sistem tri siklik tidak planar yang bersifat lipofil dan rantai sampinng alkilamino yang terikat ada atom N tersier pusat cincin yang bersifat hidrofil. Rantai samping tersebut bervariasi dan kebanyakan merupakn salah satu struktur sebagai berikut : propildialkilamino, alkilpiperidil atau alkilpiperazin.

Fenotiazin digunakan untuk mengobati gangguan mental dan emosional yang serius, termasuk skizofrenia dan gangguan psikotik lainnya. Beberapa digunakan juga untuk mengontrol agitasi pada pasien tertentu, mual dan muntah, cegukan yang parah,antiskizofrenia dan nyeri sedang sampai berat pada eberapa pasien yang dirawat di rumah sakit. Penggunaan jangka panjang dapat menimbulkan hipotensi, agranulisitosis, dermatitis, penyakit kuning, perubahan mata, dan kulit serta sensitive terhadap cahaya. Contoh turunan fenotiazin yang terutama diguanakn sebagai antipsikosis adalah promazin, klorpromazin, trifluoperazin, teoridazin, mesorizadin, perazin (Taxilan), butaperazin, Fluferazin, asetofenazin dan carfenazin.

Gambar 2. Struktur klorpromazin

Farmakologi:

Farmakologi klorpromazin adalah sebagai antipsikotik dengan cara memblokade reseptor dopamin dan sebagai tranquilizer minor dengan memblokde reseptor histamin. Absorbsi oral klorpromazin bervariasi , bentuk cair punya laju reaksi lebih cepat karena klorpromazin punya ikatan yang kuat pada protein dan punya waktu paruh panjang.

Farmakokinetik :

Farmakokinetik klorpromazin yang diberikan secara oral akan mengalami first pass metabolism secara ekstensif sehingga bioavailiabilitasnya hanya 20%

- Absorbsi : klorpromazin diabsorbsi baik setelah konsumsi per oral. bioavailiabilitas obat berkisar 20 % setelah melewati metabolisme di hepar dengan onset kerja obat 30-60 menit. konsentrasi puncak plasma obat oral tercapai dalam waktu 2-4 jam sedangkan konsentrasi puncak pada pemberian IM tercapai pada waktu 15-30 menit.

- Metabolisme : setelah dikonsumsi, klorpromazin akan dimetabolisme di hepar, melalui jalur isoenzim ssitokrom menjadi 10-12 metabolit-metabolit utama seperti 7-hidroksiklorpromazin dn klorpromazin N-oksida.

- Distribusi : distribusi klorpromazin berkisar 92-97 % berikatan dngan protein . Volume distribusi obat berkisar 20 L/ kg. Klorpromzin melewati sawar plasenta dan sawar darah otak serta obat ini diekskresikan dalam ASI.

- Eliminasi : waktu paruh biologis berkisar 30 jam.Obat dieliminasi melalui urin dan feses dalam bentuk metabolit aktif dan inaktif.

Farmakodinamik :

Klorpromazin adalah neuroleptik yang bertindak dengan menghambat reseptor dopamin post sinap , terutama di area sistem dopaminergik mesolimbik. Obat ini juga mampu mencegah pelepasan hormon-hormon hipotalamus dan hipofisis.klorpromazin terutama diresepkan bagi gangguan psikotik dan untuk mual dan muntah. klorpromazin punya efek antikolinergik dan tidak boleh diberikan pada pasien gangguan glaukoma.Obat ini tidak boleh diberikan pada penderita hipertensi karena dapat memberikan efek depresi SSP aditif. obat ini hanya boleh diberikan per rektal jika metode per oral tidak dapat ditoleransi . Untuk pemberian intramuskular obat ini harus diberikan dengan dalam pada otot dorsogluteal.

Dosis :

Untuk dewasa 25 mg / hari 3 kali sehari. dosis perawatan 25- 100 mg / hari. Pada lansia 1/3 atau 1/2 dosis dewasa. Untuk anak 1- 2 tahun 0,5 mg/kg BB tiap 4-6 jam dengan dosis maksimalnya 40mg / hari. untuk anak diatas 2 tahun dosis mksimalnya 75 mg/ hari.

Permasalahan :

1. Pada farmakokinetik CTM, diketahui bahwa CTM dapat berikatn dengan protein plasma dalam jumlah yang cukup besar yaitu 69-72 %. Bagaimanakah pengaruh dari ikatan antara CTM dengan protein plasma terhadap aktivitas dan efek farmakologi CTM ?

2. Seperti yang telah dipaparkan bahwa klorpromazin merupakan obat antihistamin tetapi tidak memiliki efek antihistamin yang begitu kuat dan malah memiliki daya neuroleptik yang kuat sehingga dapat mengtasi masalah skizofrenia dan cegukan yang parah . Bagaimana mekanismenya sehingga klorpromazin dapat digunakan sebagai skizofrenia dan mengatasi cegukan ?

3. Bagaimana prosesnya sehingga turunan fenotiazin banyak digunakan sebagai antipsikotik dan apakah penggunaan golongan antihistamin sebagai antipsikotik dapat menimbulkan efek ketergantungan seperti obat-obat antipsikotik pada umumnya ?

4. Bagaimana interaksi yang terjadi jika pasien mengkonsumsi klorpromazin dan secara bersamaan pasien tersebut sedang menggunakan obat antihipertensi yaitu metildopa. Apa yang akan terjadi jika keduanya dikonsumsi secara bersaman ?

Daftar Pustaka :

Kee, J.L., dan E.R.Hayes.1994.Farmakologi, EGC, Jakarta.

Sari,F. dan S.W.Yenny.2018. Antihistamin Terbaru dibidang Dermatologi. Jurnal Kesehatan Andalas. 7 (4) : 61-62.

Siswandono.2016. Kimia Medisinal 2 Edisi 2. Airlangga University Press, Surabaya