Hematologi (II) Fibrinolisis dan Antifibrinolitik

 Fibrinolisis

     Fibrinolisis adalah kondisi hancurnya fibrin (agen pembeku darah yang diproduksi dalam darah sebagai produk akhir koagulasi ). Darah juga mengandung enzim fibrinolitik  yang berguna mencegah pembentukan gumpalan darah di daerah yang tidak terluka sehingga tidak akan menghalangi aliran darah, dan juga enzim ini akan menghancurkan fibrin bila  luka telah sembuh.

      Proses fibrinolisis dilakukan oleh plasmin , plasmin merupakan enzim protolitik yang menyerupai tripsin, enzim proteolitik pada sistem pencernaan protein . Plasmin berasal dari plasminogen yang teraktivasi . Plasminogen sendiri berasal dari protein plasma darah yang mengandung euglobulin. Plasmin akan melelisiskan serat-serat fibrin dan beberapa protein koagulan lainnya, seperti fibrinogen , faktor V, faktor VIII, protrombin, dan faktor xII, maka ketika plasmin terbentuk terjadilah pembekuan darah .

Fibrinolisis terbagi menjadi 2 tipe, yaitu :

1. Fibrinolisis Primer (fibrinogenolisis) adalah proses penghancuran fibrinogen. Hal ini merupakan akibat masuknya aktivator plasminogen ke dalam darah secara berlebihan sehingga plasmin yang terbentuk melampaui kemampuan antiplasmin untuk menetralkannya. Tipe ini sering juga diartikan sebagi proses fibrinogenolisis akibat aktivasi plasmin bebas yang beredar didalam darah.
2. Fibrinolisis Sekunder adalah pembentukan fibrin yang diikuti dengan proses penghancuran fibrin oleh plasmin.

Sistem fibrinolisis terdiri dari tiga buah komponen :           

- Plasminogen, merupakan bentuk proenzim yang akan diaktifkan menjadi plasmin.

- Aktivator plsminogen substansi yang dapat mengaktifkan plasminogen  menjadi plasmin.

- Inhibitor plasmin  substansi yng dapat menetralkan plasmin dan mengntrol aktivitas  plasmin.

Tujuan dari proses fibrinolisis :

1. Melakukan penghancuran fibrin yang sudah terbentuk agar tidak menjadi penghalang   aliran darah 
2. Menyebabkan lisis dari fibrin dan dan endotel menjadi utuh kembali 
3. Pembatasan pembentukan fibrin didaerah luka 
4. Hemostasis tersier bertujuan untuk mengontrol agar aktivitas koagulasi tidak berlebihan. 

 

Faktor - faktor yang bisa mempengaruhi fibrinolisis :

1. Usia, dimana proses fibrinolisis pada anak-anak lebih cepat dibandingkan pada manula.    

2. Merokok , dimana kegiatan merokok dapat menaikkan fibrinogen darah , meningktkan agregasi trombosit, menaikkan hematokrit dan viskositas darah.

3. Aktivitas Fisik, dimana kegiatan fisik yang cukup berat dapat memacu aktivitas fibrinolisis darah dan mengalami hiperkoagulasi.

Proses Penyembuhan Luka secara Fibrinolisis

1. Fase Hemostasis dan Inflamasi

            Fase pertama dimulai sejak terjadinya perlukaan sampai sekitar 24-48 jam kemudian. Fase ini ditandai kerusakan jaringan yang menyebabkan terpaparnya darah ke jaringan yang memulai kaskade koagulasi serta peradangan atau inflamasi. Tujuan utama kedua reaksi tersebut adalah menghentikan perdarahan.Pada fase pertama ini, sistem fibrinolitik ditekan untuk memungkinkan terbentuknya fibrin dan diikuti proses stabilisasi bekuan darah. Jaringan fibrin yang terbentuk selain membantu menghentikan perdarahan, juga sebagai penahan masuknya mikroorganisme ke dalam tubuh melalui luka tersebut.

2. Fase Proliferasi

          Fungsi utama dari fase ini adalah untuk mengurangi area luka dengan kontraksi dan fibroplasia dan membentuk sawar epitel. Hal yang tampak di fase ini adalah penutupan luka melalui proses angiogenesis, fibroplasia, dan reepitelisasi. Proses ini terjadi dalam 48 jam pertama terjadinya luka sampai 14 hari setelah onset terjadinya luka.Proses awal dari pembentukan pembuluh darah ini dimulai dengan produksi vena kolateral. Hasilmya adalah pleksus vaskuler yang kemudian mengalami remodeling dan diferensiasi menjadi pembuluh darah besar dan kecil. Setelah itu, endotelium akan diisi oleh sel asesoris dan sel otot polos. Pembuluh darah baru ini kemudian dapat berfungsi dalam mengirim cairan, oksigen, nutrien, dan sel imun ke stroma di sekitar pembuluh darah baru ini.

3. Fase Remodeling

         Fase terakhir dari penyembuhan luka adalah remodeling. Fase ini dimulai dua sampai tiga minggu setelah onset luka dan dapat berlangsung lama sampai satu tahun bahkan lebih. Tujuan utama dari fase ini adalah mencapai kekuatan tensil yang cukup melalui proses reorganisasi, degradasi, dan resintesis dari matriks ekstraseluler. Pada fase ini terjadi maturasi elemen jaringan dan resolusi dari proses inflamasi. Dengan menutupnya luka, maka kolagen tipe III akan didegradasi dan sintesis kolagen tipe I akan meningkat.

Aktivasi plasminogen menjadi plasmin dapat melewati 3 jalur, yaitu sebagai berikut :

1. Jalur Instrinsik, melibatkan akifasi dari proaktifator XII a dan kalikrein, yang aktivatornya berasal dari plasma

2. Jalur Ekstrinsik, dimana aktivator-aktivator dilepaskan ke aliran darah dari jaringan yang rusak, endotel, sel-sel atau dinding pembuluh darah.

      3. Jalur Eksogen, dimana plasminogen diaktifasi dengan aktivator yang berasal dari luar tubuh seperti, streptokinase (bakteri) yang dibentuk oleh Streptococcus-hemliticus dan urokinase (urin).

 

AntiFibrinolitika

      Antifibrinolitik merupakan obat yang digunakan sebagai terapi yang dapat mencegah terjadinya resiko re-bleeding. Antifibrinolitik bekerja menghambat sistem fibrinolitik yang merupakan proses berkebalikan dari koagulasi, contoh obat anti fibrinolitik adalah asam traneksamat, digunakan untuk membantu menghentikan pendarahan.

Dosis Asam Traneksamat

       Dosis obat ini yaitu 1 gram, 3 kali sehari saat haid, penggunaan tidak boleh lebih dari 5 hari. Dosis dapat ditingkatkan jika terjadi perdarahan yang berat. Dosis maksimal 4 gram sehari. 1–1,5 gram, 2–3 kali sehari, tergantung kondisi pasien.

Farmakologi Asam Traneksamat

     Farmakologi asam traneksamat (tranexamic acid) merupakan derivat asam amino lisin yang bekerja menghambat proses fibrinolisis, sehingga mempercepat perdarahan berhenti. Farmakokinetik asam traneksamat adalah diabsorpsi secara cepat di plasma darah, berikatan dengan protein dan didistribusikan melalui plasma ke jaringan, sebagian kecil yang dimetabolisme, dan kemudian dieliminasi melalui ginjal. 

Farmakodinamik Asam Traneksamat

       Farmakodinamik asam traneksamat bekerja pada proses pembekuan darah. Asam traneksamat  bisa langsung menghambat aktivitas dari plasmin, namun untuk mengurangi pembentukan plasmin dibutuhkan dosis yang lebih tinggi.Asam traneksamat merupakan derivat asam amino lisin yang bekerja menghambat proses fibrinolisis. Asam amino lisin yang memiliki afinitas tinggi akan menempel pada reseptor plasminogen, sehingga plasmin tidak dapat diaktifkan. Akibatnya proses degradasi fibrin dan faktor pembekuan lainnya oleh plasmin tidak terjadi.

        Ketika terjadi perdarahan, faktor pembekuan akan teraktivasi, dan platelet akan berkumpul membentuk bekuan darah. Aktivasi faktor pembekuan darah dimulai dari platelet dihancurkan dan mengeluarkan trombokinase. Trombokinase akan mengaktifkan trombin dari bentuk inaktifnya protrombin. Trombin akan mengaktifkan fibrinogen menjadi fibrin.  Benang-benang fibrin akan memperkuat bekuan darah. Di samping itu, pada saat proses pembekuan darah, tissue plasminogen activator (tpa) akan mengaktivasi plasminogen menjadi plasmin. Plasmin berperan dalam proses fibrinolisis, dimana plasmin akan menghancurkan fibrin dan faktor pembekuan lain. Disini asam traneksamat bekerja menghambat proses fibrinolisis.

Farmakokinetik Asam Traneksamat

          Farmakokinetik asam traneksamat adalah diabsorpsi secara cepat di plasma darah, sedangkan melalui sistem gastrointestinal hanya 50%, dan dosis puncak sekitar 1-5 jam. Asam traneksamat berikatan dengan protein dan didistribusikan melalui plasma ke jaringan. Hanya sebagian kecil obat yang dimetabolisme, dan kemudian dieliminasi melalui filtrasi di glomerulus ginjal.

Absorbsi

          Injeksi asam traneksamat diabsorbsi secara cepat di plasma darah. Sedangkan asam traneksamat oral diabsorbsi di sistem gastrointestinal hanya sebesar 50%, dan akan masuk peredaran darah. Onset asam traneksamat untuk bekerja mencapai puncaknya adalah sekitar 1-5 jam.

Distribusi

          Jumlah asam traneksamat yang berikatan dengan protein harus mencapai minimal 3% supaya dapat memberikan efek terapeutik, sedangkan asam traneksamat dapat  berikatan penuh dengan plasminogen. Namun, asam traneksamat tidak berikatan dengan albumin. Oleh protein, asam traneksamat akan beredar di plasma dan selanjutnya dibawa ke jaringan. Asam traneksamat dapat menembus ke sawar darah plasenta. Selain itu, juga dapat berdifusi ke membran sinovial dan cairan sendi dengan konsentrasi yang sama dengan di plasma.

Metabolisme

          Hanya sebagian kecil asam traneksamat yang mengalami metabolisme. Total hanya 5% sisa metabolisme yang ditemukan di urin selama 72 jam. 

Eliminasi

          Eliminasi asam traneksamat terjadi di ginjal tepatnya melalui filtrasi di glomerulus. Sebanyak 40% dari dosis oral, dan 95% dari dosis intravena akan dikeluarkan melalui urin dalam waktu 24 jam. Klirens ginjal sama dengan klirens plasma, yaitu 110-116 ml/menit. Waktu paruh asam traneksamat adalah sekitar 2 sampai 11 jam.

Permasalahan :

1. Pada farmakodinamik asam traneksamat , diketahui bahwa untuk mengurangi pembentukan plasmin diperlukan dosis yang lebih tinggi dari dosis normalnya . Apakah konsumsi dalam dosis tinggi ini  tidak menimbulkan toksisitas dan efek berbahaya bagi penderita jika diterapkan ?

2. Pada farmakokinetik asam traneksamat, diketahui bahwa asam traneksamat harus berikatan dengan protein sebanyak 3 % agar memberikan efek teurapetik, artinya  terbentuk suatu kompleks protein-obat. Sebagimana diketahui bahwa ikatan protein pada obat dapat mempengruhi waktu paruh obat , maka bagaimanakah pengaruh ikatan ini terhadap waktu paruh asam traneksamat ? apakah dapat memberikan indeks teurapetik yang lebih tinggi ?

3. Jika pada struktur asam traneksamat ditambahkan gugus metil CH3, apakah akan meningkatkan bioavailaibilitas dari asam traneksamat  ? Dan apakah hal ini dapat memudahkan asam traneksamat untuk berikatan dengan reseptor ? Jelaskan !

4. Kenapa dalam distribusinya asam traneksamat tidak dapat  berikatan dengan albumin padahal ia dapat berikatan dengan plasminogen. Adakah pengaruh albumin jika berikatan dengan struktur asam traneksamat terhadap efektifitas dan efek teurapeutik yang akan dihasilkan oleh asam traneksamat ?

 

DAFTAR PUSTAKA

Badianto, F.X. 1986. Patologi Klinik. Surabaya : Universitas Erlangga.

Bakta, I. M. 2013. Hematologi Klinik Ringkas. Jakarta : EGC.

Brown, R.S. 2015. Antifibrinolytic Drugs (Aminocaproic Acid and Tranexamid Acid).Treatment Perspective for Dental Surgery. Current Oral Health Reports. 2(3). 143-147.

Doda, D. V. D., H.Polii. S. R. Marunduh dan I. M. Sapulete. 2020. Fisiologi Sistem Hematologi. Deepublish, Yogyakarta.