ANTIHISTAMIN I Turunan Etilendiamin dan Kolamin

        

 ANTIHISTAMIN

                                                         Gambar 1.Struktur Histamin

       Antihistamin merupakan obat yang sering dipakai dibidang dermatologi, terutama untuk kelainan kronik dan rekuren. Antihistamin adalah zat yang dapat mengurangi atau menghalangi efek histamin terhadap tubuh dengan jalan memblok reseptor histamin.Sedangkan histamin sendiri merupakan derivat amin dengan berat molekul rendah yang diproduksi dari L-histidine. Ada empat jenis reseptor histamin, namun yang dikenal secara luas hanya reseptor histamin H1 dan H2. Reseptor H1 ditemukan pada neuron, otot polos, epitel dan endotelium. Reseptor H2 ditemukan pada sel parietal mukosa lambung, otot polos, epitelium, endotelium, dan jantung. Sementara reseptor H3 dan H4 ditemukan dalam jumlah yang terbatas. Reseptor H3 terutama ditemukan pada neuron histaminergik, dan reseptor H4 ditemukan pada sum-sum tulang dan sel hematopoitik perifer.

    Antihistamin bekerja terutama dengan menghambat secara bersaing interaksi histamin dengan reseptor spesifik. Berdasarkan hambatan pada reseptor spesifik, antihistamin dibagi menjadi tigkelompok yaitu antagonis-H1, antagonis-H2, antagonis-H3. Antagonis -H1 umumnya digunakan pada pengobatan gejala akibat reaksi alergi. Antgonis-H2 umumnya digunakan untuk mengurangi  sekresi asam lambung pada pengobatan tukak lambung. Antagonis-H3 sampai sekarang  belum digunakan untuk pengobatan , masih dalam proses penelitian lebih lanjut kemungkinan berguna dalam pengaturan sistem kardiovaskular dan pengobatana alergi.

                                                  Gambar 2. Rumus Umum Antihistamin

 Antagonis-H1

       Antagonis-H1 sering disebut antihistamin klasik  merupakan senyawa yang dalam kadar rendah dapat menghambat secara bersaing kerja histamin pada jaringan yang mengandung reseptor H1.Biasanya digunakan untuk mengurangi gejala alergi karena cuaca, dan gejala alergi kulit seperti urtikaria,dermatitis .Selain itu antagonis H1 dapat digunakan sebagai antiemetik, sedatif, antiparkinson dan sebagainya. Antgonis H1 kurang efektif untuk pengobatan asma bronkial dan syok afilaksis. Efek samping yang ditimbulkan antara lain mengantuk,kelemahan otot, gelisah, tremor dan sakit kepala.

Antagonis- H2 

        Antagonis -H2 merupakan senyawa yang menghambat  secara bersaing interaksi histamin dengan reseptor H2 sehingga dapat menghambat sekresi asam lambung .Secara umum digunakan untuk pengobatan tukak lambung .Efek samping yang diberikan yaitu diare, kegelisahan dan nyeri otot.

Mekanisme kerja antagonis-H2

       Antagonis H2 memiliki struktur serupa dengan histamin, yakni mengandung cincinimidazol namun berbeda pada lama gugus rantai samping yang meskipun polar tetapi tidak bermuatan. Saat interaksi obat dengan reseptor H2, cincin imidazol terikat pada sisi reseptor spesifik melaluiikatan dipol sedang rantai samping yang lama dan tidak bermuatan terikat melalui ikatn hidrofobik .

     Sekresi asam lambung dipengaruhi oleh histamin ,gastrin dan asetilkolin. Antagonis H2 akan menghambat secara langsung kerja histamin pada sekresi asam (efikasi intrinsik) dan menghambat kerja potensiasi histamin pada sekresi asam yang dirangsang  oleh gastrin (efikasi potensiasi). Jadi histamin punya efikasi intrinsik dan efikasi potensiasi,sedangkan gastrin dan asetilkolin hanya memepunai efikasi potensiasi . Berarti bahwa hanya histamin yang dapat meningkatkan sekresi asam .

        Antihistamin dibagi menjadi 2 generasi , sebagai berikut :

Antihistamin Generasi Pertama 

        Antihistamin generasi pertama adalah yang pertama kali dirancang dan dibuat untuk mengatasi gejala alergi. Antihistamin generasi pertama adalah yang paling umum ditemukan ,akan tetapi efek obat yang diberikannya tidak dapat bertahan lama sehingga perlu dikonsumsi berulang kali sampai sembuh atau dapat diberikan dalam dosis yang tinggi untuk menghasilkan efek yang lebih lama. Berdasarkan struktur kimianya  antagonis H1 dibagi kedalam beberapa kelompok, yaitu :

- Turunan alkilamin

- Turunan piperazin, bermanfaat sebagai antiemetik dan antinausean.

- Turunan eter aminoalkil, bersifat antikolinergik, antiemetik, antitusif dan sedatif.

- Turunan etilendiamin, menunjukkan frekuensi  depresan sistem saraf pusat (sedasi) yang relatif tinggi  dan efek smping gastrointestinal .efek antikolinergik dan antiemetik dari senyawa ini relatif lebih rendah . 

- Turunan fenotiazin , banyak turunan fenotiazin yang mempunyai aktivitas antiemetik,simpatolitik dan antikolinergik. Turunan fenitiazin juga mengadakan potensiasi dengan obat sedatif-hipnotika, atau anastetik-sistemik.

Turunan Eter Amino Alkil (Kolamin)
Contohnya : difenhidramin, klorodifenhidramin, bromodifenhidramin, medrilamin

 misalnya untuk difenhidramin :

Dosis : Dewasa: 10-50 mg melalui suntikan di pembuluh darah atau otot. Dosis dapat ditambah hingga 100 mg jika diperlukan. Dosis maksimal adalah 400 mg per hari. Anak-anak: 5 mg/kgBB per hari, dibagi menjadi 4 kali pemberian melalui suntikan di pembuluh darah atau otot. 

Aspek penting dari farmakologi obat diphenhydramine adalah sebagai antagonis reseptor histamin H1 generasi pertama sehingga dapat mengurangi kadar histamin dalam tubuh, sebagai antiparkinson, antiemesis, antikolinergik dan sedasi.

Farmakodinamik

Obat diphenhydramine merupakan antihistamin dari kelas etonolamin. Diphenhydramine berperan sebagai antagonis reseptor histamin H1. Diphenhydramine bersaing dengan histamin bebas untuk menempati reseptor histamin H1 terutama di saluran pencernaan, uterus, pembuluh darah besar dan otot bronkus. Ikatan obat Diphenhydramine dengan reseptor histamin H1 mengurangi efek negatif yang diakibatkan oleh ikatan histamin bebas dengan reseptor histamin H1 seperti reaksi inflamasi, vasodilatasi, bronkokonstriksi dan edema. Ikatan obat antihistamin H1 dengan reseptor histamin dapat mengurangi faktor transkripsi respons imun NF-ĸß melalui fosfolipase C. Jalur sinyal fosfatidilinositol (PIP2) juga dapat mengurangi presentasi antigen dan mengurangi pengeluran sitokin pro inflamasi dan faktor kemotaksis. Antihistamin juga dapat menurunkan konsentrasi ion kalsium sehingga dapat menstabilkan sel mast sehingga pengeluaran histamin berkurang. Antihistamin generasi pertama seperti Diphenhydramine dapat melewati sawar otak (blood brain barrier) dan dapat berikatan dengan reseptor histamin H1 di otak sehingga dapat menyebabkan efek sedasi walaupun diberikan dalam dosis terapeutik.

Turunan etonolamin seperti diphenhydramine memiliki efek antikolinergik yang lebih besar dibandingkan dengan golongan antihsitamin lain. Efek antikolinergik ini berperan sebagai antidiskinesia untuk mengurangi gejala ekstrapiramidal akibat penggunaan obat antipsikosis dalam waktu lama. Efek antidiskinesia ini juga dapat mengurangi gejala penyakit parkinson. Obat Diphenhydramine dapat berikatan dengan reseptor asetilkolin muskarinik M2. Efek antikolinergik dari diphenhydramine diduga berasal dari efek antimuskarinik pada sistem saraf pusat sehingga juga dapat bekerja sebagai antiemesis, walaupun cara kerjanya belum diketahui secara pasti.

Farmakokinetik

Farmakokinetik diphenhydramine berupa aspek absorbsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresinya.

Absorbsi

Obat diphenhydramine diabsorbsi dengan baik di saluran pencernaan. Waktu untuk mencapai konsentrasi plasma puncak sekitar 1-4 jam.

Distribusi

Diphenhydramine didistribusikan secara luas ke seluruh bagian tubuh termasuk sistem saraf pusat. Obat ini dapat berikatan dengan protein plasma (plasma binding protein) 98-99%.

Metabolisme

Diphenhydramine dimetabolisme terutama di hati. Diphenhydramine dapat dimetabolisme di hati menjadi N-Desmetildiphenhydramine dan dipfenhidramin N-glukoronida.

Ekskresi

Diphenhydramine diekskresi melalui urin dalam bentuk metabolit walaupun sebagian kecil bisa berbentuk obat utuh. 

Waktu paruh 

waktu paruh eliminasi dari tubuh: 2,4 - 9,3 jam

 Antihistamin Generasi Kedua

          Antihistamin generasi keduabekerja untuk meningkatkan sekresi dari asam lambung , karena pada saat histamin meningkat maka sekresi  asam lambung meningkat  menyebabkan rasa nyeri . untuk itudiperlukan obat antihistamin untuk menjaga asm lambung tetap normal. Antihistamin generasi kedua lebih baik daripada antihistamin generasi pertama.

Contoh Obatnya yaitu: 

- Cetrizine, Loratadin, Rupatidine, Levocetrizine,Fexofenadine, Desloratadine dan lain-lain.

Permasalahan :

1.  Kenapa antihistamin generasi kedua dikatakan lebih baik daripada antihistamin generasi pertama ? 

2. Bagaimana prosesnya sehingga turunan fenotiazin dapat dimanfaatkan sebagai antiemetik ?

3. Apa yang terjadi jika antagonis histamin H1 dikombinasikan dengan pseudoefedrin, bagaimana resiko yang ditimbulkan dan bagaimana efektivitas yang dihasilkan dari kombinasi tersebut ?

DAFTAR PUSTAKA

 Anief, M. 2018. Prinsip Umum dan Dasar Farmakologi. UGM Press, Yogyakarta.

Sari,F. dan S.W.Yenny.2018. Antihistamin Terbaru dibidang Dermatologi. Jurnal Kesehatan  Andalas. 7 (4) : 61-62.

 Siswandon.2016. Kimia Medisinal 2 Edisi 2. Airlangga University Press, Surabaya.